3倍灵敏度，搜索百万蛋白对只需几秒，复旦、山大、上海交大开发新的蛋白质语言模型
编辑|萝卜皮深度搜索是白盒搜索的核心技术之一。与结构搜索相比，仅从序列中检测远程进化关系仍具有挑战性。复旦大学、山东大学以及上海交通大学的研究团队提出了PLMSearch（ProteinLanguageModel），一种仅以序列作为输入的同源蛋白质搜索方法，能够捕获隐藏在序列后面的远程同源信息。PLMSearch使用基于AI的语言模型技术，对蛋白质序列进行建模和表示。通过大规模的蛋白质数据库的学习，语言模型可以理解蛋白质序列中的语义和结构信息。这种模型的建立和训练使得PLMSearch能够预测和推断出与输
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深度搜索是白盒搜索的核心技术之一。与结构搜索相比，仅从序列中检测远程进化关系仍具有挑战性。
复旦大学、山东大学以及上海交通大学的研究团队提出了 PLMSearch（Protein Language Model） ，一种仅以序列作为输入的同源蛋白质搜索方法，能够捕获隐藏在序列后面的远程同源信息。 PLMSearch 使用基于AI的语言模型技术，对蛋白质序列进行建模和表示。通过大规模的蛋白质数据库的学习，语言模型可以理解蛋白质序列中的语义和结构信息。这种模型的建立和训练使得 PLMSearch 能够预测和推断出与输入序列相似的远程同源序列
PLMSearch类似于MMseqs2，可以在几秒钟内搜索数百万个查询目标蛋白质，同时将灵敏度提高三倍以上，可以与当前最先进的结构搜索方法相媲美。此外，与传统的序列搜索方法不同，PLMSearch具有相似的结构搜索方法，虽然序列不同，但模板的结构相似性仍然非常高。尽管与序列搜索方法不同，PLMSearch虽然具有不同的序列，但其结构相似的模板仍然具有相似的大小，这使得其结构搜索方法与传统方法相似，但其结构搜索方法与之不同。PLMSearch虽然与MMseqs2不同，但它们的结构相似，大多数远程源都相对应。
该研究以「PLMSearch: Protein language model powers accurate and fast sequence search for remote homology」为题，于 2024 年 3 月 30 日发布在《Nature Communications》。
同源蛋白质搜索是生物信息学领域的核心技术之一，它通过比较蛋白质序列来预测蛋白质的功能和相互作用。尽管基于序列相似性的搜索方法广泛应用，但它们在识别远程亲缘关系时仍存在挑战。此外，虽然结构搜索方法提供了更高的灵敏度，但获取蛋白质结构的成本和复杂性限制了它们的应用场景。 为了克服这些限制，研究人员提供了更高的灵敏度的结构搜索方法，并开发了不依赖序列相似性的广泛应用。这些新方法利用了蛋白质结构的成分和复杂性限制了它们的应用场景。此外，虽然结构搜索方法提供了更高的灵敏度，但获取蛋白质结构的成本和复杂性限制了它们的应用场景。 总之，同源蛋白质搜索方法
蛋白质语言模型（PLMs）在结构相关任务中展现出优势，但在处理大规模数据集时，如何有效利用PLMs以实现快速且准确的同源性检测仍然是一个挑战。 同源性检测是指确定两个或多个序列（如蛋白质序列）之间的相似性。在过去的几年中，PLMs已成为同源性检测任务中的主要工具。然而，由于大规模数据集的复杂性和计算资源的限制，将PLMs应用于这些
结合深度学习表达和序列比对算法的方法，虽然提高了准确性，但仍需面对计算效率和模型泛化能力的问题。因此，开发能够够克服这些局限性的创新方法，对于推动生物信息学和相关领域的研究具有重要意义。
在这里，复旦大学、山东大学、上海交通大学的研究团队提出了 PLMSearch，这是一种仅以序列为输入，通过蛋白质语言模型和 Pfam 序列分析来搜索同源蛋白的工具，能够挖掘隐藏在序列背后的远程同源信息。
PLMSearch主要包括以下三部分：
（1）PfamClan 过滤掉共享相同 Pfam 族域的蛋白质对。
（2）SS-predictor（Structural Similarity predictor）使用蛋白质语言模型生成的嵌入来预测所有查询目标对之间的相似性。如果没有结构作为输入，PLMSearch 不会损失太多灵敏度，因为它使用蛋白质语言模型从深度序列嵌入中捕获远程同源信息。此外，该步骤中使用的SS预测器使用结构相似性（TM-score）作为训练的基本事实。这使得 PLMSearch 即使没有结构作为输入也可以获得可靠的相似性。
（3）PLMSearch 根据预测的相似性对 PfamClan 预先过滤的对进行排序，并相应地输出每个查询蛋白质的搜索结果。接着，使用 PLMAlign 对 PLMSearch 检索到的蛋白对进行比对，获取比对分数。
SCOPe40-test 和 Swiss-Prot 上的搜索测试表明，PLMSearch 可以像 MMseqs2 一样在几秒钟内搜索数百万个查询目标蛋白质对，但将灵敏度提高了三倍以上，性能与当前最先进的结构搜索方法相当，特别是在远程同源对中表现突出。与其他基线方法相比，PLMSearch 是最快的搜索方法之一，并且做到了准确性和速度之间的最佳权衡。
图示：PLMsearch 达到与结构搜索方法相近的灵敏度。（来源：论文）
该团队详细讨论了搜索方法（如 PLMSearch）和比对方法（如 pLM-BLAST 和 PLMAlign）之间的区别，并指出基于残基嵌入的比对方法，例如 PLMAlign 和 pLM-BLAST，均有不错的灵敏度。
目前，这些方法的主要限制在于目标数据集的大小。这在两个关键方面尤为明显：
（1）基于残基嵌入的比对需要保留目标数据集中每个蛋白的所有残基嵌入，而 PLMSearch 只需要保留每个蛋白的嵌入，这导致了超过三个数量级的大小差异，对于搜索如 UniRef50 这样包含 5360 万蛋白的大型数据集构成了重大挑战。
（2）基于残基嵌入的比对通过成对的全局（局部）比对来确定蛋白对之间的相似性，而 PLMSearch 只需要通过 SS-predictor 网络的单次前向传递就能预测数百万查询目标对的相似性。
值得注意的是，PLMSearch 只能预测蛋白对的相似性，而不提供任何比对建议。因此，PLMSearch + PLMAlign 通过 PLMSearch 筛选出相似度高于 0.3 的蛋白质对，并为其提供比对；这不仅弥补了 PLMSearch 的局限性，还避免了大量低相似度和无意义的比对，从而保持了高效率。
图示：PLMSearch 准确检测远程同源对。（来源：论文）
未来，研究人员计划探索查询和目标残基嵌入之间的相互作用，从而提供更好的全局和局部序列比对结果。
总之，研究人员相信 PLMSearch 已经消除了序列搜索方法的低灵敏度限制。由于序列比结构更易于获取和应用， PLMSearch 有望成为一种更方便的大规模同源蛋白搜索方法。
PLMSearch：https://dmiip.sjtu.edu.cn/PLMSearch
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46808-5
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