四十年谜题终得破解，“生命开关”启动方式被看清！《细胞》发表上科大成果

想象一下，人体是一台能够自我建造和修复的“超级机器”。那么，驱动这台机器从胚胎发育到组织再生的“总开关”是什么？答案指向一个名为Wnt的信号通路。这个开关如何被精确“拧动”，是生命科学领域悬而未决近四十年的核心谜题。

这个谜题，如今迎来了关键性突破。北京时间2026年5月27日，上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队在《细胞》（Cell）上发表的研究成果，首次以高分辨率三维结构，清晰揭示了Wnt信号启动装置的完整面貌及其激活机制。这项发现，无疑为癌症、组织纤维化等疾病的靶向治疗，以及再生医学的未来发展，提供了一份至关重要的分子蓝图。

上海科技大学 来源：东方IC

掌控生死的“主干道”与悬而未决的启动之谜

Wnt信号通路堪称细胞命运的“总指挥”，精密调控着细胞的增殖、迁移、分化乃至生死存亡。一旦其调节功能失灵，后果可能从发育缺陷、组织纤维化，一直延伸到多种癌症的发生。其中，经典的Wnt/β-catenin通路是这条信号网络中的“主干道”。

这条主干道的启动，依赖于三个核心部件的精妙配合：Wnt信号分子好比一把“钥匙”，细胞膜上的Frizzled（Fzd）受体是等待钥匙插入的“锁芯”，而LRP5/6共受体则像是一个必须同步扣上的“安全扣”。三者必须组装成一个完整的“信号体”复合物，指令才能顺利下达。然而，近四十年来，一个根本性问题始终困扰着学界：这把“钥匙”究竟是如何在原子层面，同时插入“锁芯”并扣上“安全扣”的？

两种假说与一块“硬骨头”

围绕这个启动机制，科学界主要存在两种竞争性假说。一种是“变构激活模型”，认为Wnt的结合会像扳动开关一样，引起受体自身形状的改变，从而打开通路。另一种则是“聚集激活模型”，猜想Wnt更像一种“分子胶水”，其作用是将分散的受体和共受体拉到一起，聚集行为本身即是启动信号的关键。

理论之争之所以持续多年，根源在于技术瓶颈。Wnt蛋白本身极难制备，由其形成的信号复合物又异常不稳定、形态杂乱，使得解析其高分辨率结构成为领域内公认的“硬骨头”。

高清“写真”揭示的精密组装图

许文青教授团队经过近六年的持续攻关，终于成功“啃”下了这块硬骨头。他们首次组装出高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，为这个神秘的信号体拍摄了一组前所未有的高清三维“写真”。

结构图景清晰得令人惊叹。研究显示，两个Wnt3a配体分子首先相互结合，形成了一个“双胞胎”式的同源二聚体，这个二聚体构成了整个信号复合物的核心骨架。关键在于，这个“双生子”中的每一个成员，都伸出多只“手臂”，同时牵拉两个Fzd8受体和一个LRP6共受体。最终，它们将四个受体和两个共受体精巧地交联在一起，编织成一个化学计量比为2:4:2的精密功能单元。

这幅图像直观地终结了长久以来的争论：天然状态下，Wnt信号通路的启动遵循“聚集激活模型”。Wnt的核心功能并非引起单个受体变形，而是作为一座分子桥梁，将受体与共受体在细胞膜上聚拢成功能性的簇，从而触发下游信号瀑布。

验证核心与发现“加强版钥匙”

为了确证这一机制，研究团队进行了更深入的验证。他们通过定点突变，特意破坏了Wnt3a形成二聚体的界面。结果一目了然：一旦“双胞胎”结构被拆散，受体就无法有效聚集，整个下游信号传导被完全阻断。这直接证明了Wnt二聚体的形成，是整个信号开关激活的绝对核心步骤。

惊喜不止于此。这项研究还进一步揭示了信号放大的可能逻辑：Wnt3a诱导形成的Fzd受体四聚体，很可能在细胞膜上创造了一个多价结合平台，使得细胞内的下游信号蛋白（如Dvl）能够高效汇聚、协同工作，从而将初始信号大幅放大。与此同时，团队精准解析了Wnt与LRP6直接作用的分子界面，并基于此设计出了激活能力更强的Wnt3a突变体。这相当于不仅摸清了开关的物理线路图，还顺手打造出了一把更灵敏的“加强版钥匙”。

为未来医学打开崭新窗口

这项研究的价值，远不止于解答一个基础科学谜题。许文青教授指出，Wnt/Fzd/LRP三元复合物高分辨率结构的解析，为后续药物研发打开了全新的理性设计窗口。科学家现在可以像查阅工程图纸一样，针对Wnt信号异常活化相关的肿瘤或纤维化疾病，精准设计抑制性的治疗药物。另一方面，这一蓝图也能指导开发更高效、更稳定的下一代Wnt替代分子，用于推动肺、肝等组织的再生修复，以及类器官培养等前沿再生医学领域的发展。

四十年探索，终见真容。对生命“总开关”启动方式的看清，标志着我们向理解生命构建之谜、驾驭疾病治疗新方法，又迈出了坚实而关键的一步。

原标题：《四十年谜题终得破解，“生命开关”启动方式被看清！《细胞》发表上科大成果》

栏目编辑：马丹