我科学家看清“生命开关”如何启动

想象一下，一个受精卵如何一步步发育成完整的生命个体？或者，当我们受伤后，组织又是怎样启动修复程序的？这一切的背后，都离不开Wnt信号通路这个核心“开关”。但就是这么重要的一个开关，它究竟是怎么被按下去的？这个问题，在学术界困扰了近40年。

5月27日深夜，上海科技大学许文青教授团队在《细胞》上发布了一项重磅成果。他们第一次把Wnt信号启动装置的高清三维立体结构给“拍”了下来，系统性地揭示了它的激活机制。这不光是基础研究的一大步——对癌症、组织纤维化这类疾病的治疗，甚至再生医学的发展，都等于拿到了一张关键的“分子蓝图”。

简单说，Wnt信号通路掌管着从细胞增殖、迁移、分化到凋亡的全过程。一旦它出了乱子，发育缺陷、组织纤维化、代谢紊乱甚至各种癌症都可能找上门来。经典通路的启动，需要Wnt信号分子、Fzd受体和LRP5/6共受体组成一个复合物。而怎么组成的，学界一直有“变构激活模型”和“聚集激活模型”两种假说在打架。

这次，团队花了近6年时间，终于成功组装出一个高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物。然后用单颗粒冷冻电镜技术，就像用高清相机给这些分子拍了组立体写真——影像显示，两个Wnt3a分子像双胞胎一样紧紧抱在一起，组成核心骨架。有趣的是，这对“双胞胎”里的每一个，都同时拉拽着2个Fzd8受体和1个LRP6共受体，最终形成一个2:4:2比例的精密单元。这一下就把“聚集激活模型”给实锤了，它就是天然存在的真实机制。

研究还挖出了另一个关键点：Fzd受体如何通过“四聚化”搭建信号放大平台。团队不仅解析了其中的关键作用界面，还鉴定出一种高活性的Wnt3a突变体。这不仅摸清了开关的物理线路，更相当于设计出了一把更灵敏的“加强版钥匙”——对相关疾病治疗和再生医学来说，这就开辟了全新的路径。

许文青教授表示，这一系列发现为药物研发打开了崭新的窗口。有了Wnt/Fzd/LRP三元复合物的高分辨率结构，科学家就等于手拿图纸，可以理性设计针对Wnt异常活化相关肿瘤或纤维化疾病的药物。反过来，也能据此开发用于肺、肝等组织再生和类器官培养的新一代Wnt替代分子。可以说，困扰学界40年的“开关”秘密，终于被科学家搬上了台面。