参考封面 | 人工智能会成为抗癌利器吗？

参考消息网11月28日报道美国《新闻周刊》12月1日(提前出版)一期刊发题为《人工智能是我们一直期待的抗癌工具吗？》的文章。全文编译如下：

萨沙·罗思是第一位参与一种新免疫疗法药物的临床试验的患者。该药物可以激发人体对肿瘤细胞产生天然免疫反应，试验结果堪称奇迹。纪念斯隆-凯特林癌症中心实体肿瘤科主任、此次试验的设计者路易斯·迪亚兹说，百分之百的患者病情都有缓解——这也许是癌症临床试验中首次出现这种情况。该试验表明，如果新疗法能够尽早应用，不仅可以免于化疗、放疗和手术等副作用巨大的传统疗法，还有可能彻底治愈癌症。

这项试验发表在去年的《新英格兰医学杂志》上，为癌症研究领域注入了新的活力，有望带来一种强大的新疗法。这可能会帮助许多人减轻因癌症带来的痛苦和焦虑。

但到目前为止，这都还只是一个希望。尽管罗思和随后的试验取得了成功，但免疫疗法只对五分之一的患者有效。此外，医生也无法确定免疫疗法是否对某个病人有效。

本世纪10年代，迪亚兹和他在美国约翰斯·霍普金斯大学的同事们推测，可能有很多因素影响着某些癌症对药物疗法的反应。他们开始意识到，癌症的进程受到无数因素的影响，而许多研究人员认为，这些因素最终需要人工智能来弄清。

新疗法远超预期

有一个因素尤其令迪亚兹和他的同事们印象深刻。药物似乎对突变数量异常高的癌症最有效，如黑色素瘤和肺癌。

这种想法是合理的，因为突变很可能会引起免疫系统的注意，而免疫系统的作用就是捕杀那些不属于人体的外来病原体。他们推断，对于这类癌症，T细胞本来已经做好了攻击的准备，但癌症通过激活CTLA-4通路，在T细胞发动攻击前让其动弹不得。药物的作用就是重新激活T细胞。

在一次电梯偶遇中，迪亚兹找到了验证这一理论的方法。他的同事德鲁·帕多尔正在进行第一项大型临床试验，测试新型免疫疗法药物对结肠癌患者的疗效。帕多尔告诉迪亚兹，在所有参加研究的病人中，只有一位患者对治疗产生了反应。

迪亚兹灵光一闪。他问帕多尔，这位病人是否恰好患有林奇综合征，因为这种综合征可导致体内的肿瘤出现异常多的基因突变。帕多尔后来证实迪亚兹的预感是正确的：对这种疗法有反应的一名患者确实患有林奇综合征。

2013年，迪亚兹启动了针对患有林奇综合征的各类癌症患者的临床试验。结果，四分之三的患者对药物有反应，18名患者病情完全缓解。这些结果发表在2017年的美国《科学》杂志上，促使美国食品和药品管理局批准将这种药物列为治疗所有类型晚期癌症的药物，前提是这些癌症的基因突变是由“DNA错配修复系统缺陷”引起的。

让迪亚兹感到震惊的是，治疗得早一点，疗效就会好得多。于是，在2017年，当他来到纪念斯隆-凯特林癌症中心，他便与直肠癌专家安德烈亚·切尔切克讨论在早期癌症患者中尝试这种方法。

从某种程度上说，这将是一个大胆的决定。传统上，实验性免疫疗法只适用于三分之一的癌症转移患者，即癌症已经开始从原来的肿瘤部位扩散。其他三分之二的患者则要接受传统的放疗、化疗和手术治疗。但这些治疗方法对结直肠癌患者的弊端包括不育、性功能受损和切除直肠，因此切尔切克和迪亚兹一致认为这种新方法值得一试。

结果甚至超出了他最疯狂的预期。“每个人都避免了化疗、放疗和手术。现在最令人兴奋的可能是，其中三位病人已经生了孩子。”

“微环境”成像用处大

肿瘤学最有前景的研究领域之一是肿瘤“微环境”——即肿瘤周围的蛋白质和其他分子构成的生态系统，这可能是决定免疫疗法有效性的关键因素。但将肿瘤微环境纳入考虑范围则大大增加了问题的复杂性。重要的不仅是数十亿个蛋白质，还有它们之间相互作用的所有方式。这对能够观察微环境的新成像技术提出了更高的要求。

美国得克萨斯州休斯敦MD安德森癌症研究中心的免疫学家兼肿瘤学家帕德马妮·夏尔马，率先体验了新技术的威力。

2012年，夏尔马开始对临床试验患者肿瘤组织样本中的数千个蛋白质进行编目。其想法是找到与“热”肿瘤和“冷”肿瘤相关的新分子。所谓“热”肿瘤是指T细胞能够穿透并攻击的肿瘤，而“冷”肿瘤则是指免疫细胞不起作用的肿瘤。几乎就在同时，他们发现了一种叫做“诱导性T细胞刺激因子”的分子，它能使T细胞更有可能攻击肿瘤。

2018年，美国斯坦福大学免疫学家加里·诺兰发明了一种成像技术，可以精确地找出这些蛋白质在肿瘤中的位置，换句话说，就是绘制癌细胞的微环境。这项技术被称为“CODEX”，它首次允许研究人员跟踪这些单个蛋白质在空间中的排列位置以及它们是如何相互作用的。

有关蛋白质在肿瘤中的位置及其相互作用的数据已经揭示了一些惊人的见解。在人体淋巴结中，许多免疫反应是由一种特殊的、已被充分观察到的现象引起的：T细胞与另一种称为B细胞的免疫细胞结合在一起。夏尔马说，这两种关键细胞“交换关于体内是否存在外来入侵者的信息”，因此它们知道应该攻击哪些目标。

利用CODEX，夏尔马发现这种通常只在淋巴结中出现的微观现象也出现在与有效免疫反应相关的肿瘤微环境中。这时，T细胞和B细胞会聚集在肿瘤外面，形成肿瘤学家所说的“三级淋巴结构”，这里似乎是免疫系统做出强烈反应的地方。换句话说，如果夏尔马能够找出促使T细胞和B细胞在肿瘤外聚集的微观信号，她就能大大提高免疫系统成功发起攻击的可能性。

在斯坦福大学，诺兰还利用CODEX对头颈部癌症中的某些肿瘤如何阻止T细胞攻击有了新的认识。他在图像上发现厚厚的屏障构成了所谓的细胞外基质，可能会阻止免疫细胞渗透进肿瘤。这一观点提出了一种新方法，可以通过引入旨在降解这些屏障的酶来增强免疫反应。

这些观察结果仅仅是科学家们从CODEX能够产生的惊人数据量中了解到的初步知识。从理论上讲，CODEX可以对肿瘤内部进行逆向工程，直至分子级别。

AI成为核心工具

消化大量CODEX数据正是人工智能的用武之地。人工智能正迅速成为癌症研究的核心工具。人工智能可以识别哪些细胞或细胞组合与对治疗产生反应的病人有关。然后，人工智能可以提出解决方案，甚至设计出药物，消除阻碍患者免疫系统战胜癌症的因素。

一些公司已经在利用人工智能梳理癌症的相关数据。在2014年成立的英矽智能公司，计算机工程师利用公开数据，包括数十万患者的活检样本，对人工智能进行了训练。现在，该公司可以按照每个基因对于癌症的“贡献度”对2万个基因进行排序，并建立生物通路模型，以了解哪些基因是癌症的驱动因素，哪些基因可能会导致癌症，以及哪些药物可能是抗癌的最佳药物。今年2月，该公司确定、合成并测试了71种小分子。每种小分子都有独特的结构，旨在阻断肿瘤用来逃避免疫系统的信号。最有希望的候选药物最近已进入早期临床试验阶段。

迪亚兹和夏尔马认为，降低死亡率的最佳途径在于早期检测。美国食品和药物管理局已经批准了液体活检，它可以从死亡或分解的肿瘤细胞中检测出小块DNA。这种检测目前最常用于检测某些癌症治疗的成功率，以及监测肺癌、乳腺癌、前列腺癌和其他实体癌患者的病情进展。由于人体循环系统中肿瘤DNA的数量会随着肿瘤的缩小而减少，因此它们的灵敏度、可靠性和特异性还不足以用来筛查或诊断癌症。但在目前正在进行的一些早期试验中，它们已显示出作为诊断工具的前景。在某些情况下，人工智能在解读诊断数据方面发挥着作用。许多肿瘤学家相信并希望，在未来几年里，早期检测将最终改变许多癌症的治疗前景。（编译/涂颀）

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