困扰学界近半个世纪的难题，被我国科学家破解！

来源：光明日报

在血液肿瘤的治疗方案里，有一种绕不开的救命药，它的名字叫高三尖杉酯碱。自2012年被美国FDA批准为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物以来，它就成为了全球范围内对抗此类疾病的关键武器。但鲜为人知的是，这种药物源自一种名为三尖杉的珍稀濒危植物。

依赖采摘濒危植物再进行化学半合成的传统生产路径，显然是一条不可持续的死胡同。过去近五十年间，如何揭示其生物合成通路，进而通过绿色生物制造替代传统方法，是天然产物研究领域公认的最难啃的硬骨头之一。

如今，这块硬骨头被啃下来了。北京大学雷晓光教授团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员团队，成功解析了高三尖杉酯碱上游两类核心前体——三尖杉碱和高刺桐碱的完整生物合成通路，并将这套“生产图纸”在本氏烟草中成功复现。这项里程碑式的研究成果，已于近期发表于国际顶级学术期刊《细胞》。

这项研究的挑战性，首先在于三尖杉中这两类化合物的结构极为独特，生物合成路径推测极其复杂。研究团队的第一步，是寻找合成发生的“主战场”。通过对根、茎、叶等不同组织的代谢物进行定量分析，他们最终锁定根部是合成反应最活跃的部位。

接下来，才是真正的“迷宫探险”。团队采取了一个巧妙的策略：不从零开始大海捞针，而是从通路两端已知的少数几个酶基因出发，像顺藤摸瓜一样，反向在海量基因数据中逐一筛选和验证。经过海量的体外生化实验与活体植物验证，总共13个关键的功能酶被精准鉴定出来。至此，一条从常见芳香氨基酸出发，历经十余步精密催化，最终生成目标产物的完整代谢路线图，被首次清晰地绘制出来。

如果说整个通路是一条复杂的生产线，那么这项研究中最精妙、最核心的发现，无疑是生产线上的“分子开关”。研究人员发现了一对序列相似度高达91.6%的“孪生”酶，命名为CfCYP2与CfCYP3。它们从同一个中间体出发，却如同站在岔路口的两位引路人：CfCYP2负责将反应导向三尖杉碱的合成路径，而CfCYP3则将其引向高刺桐碱的合成路径。正是这个关键的“分岔”决定，成就了两类结构迥异的终产物。

这对“孪生兄弟”为何会作出不同选择？团队借助AlphaFold2蛋白质结构预测模型与精密的定点突变技术，最终将决定其功能分化的关键，锁定在了酶活性口袋内的两个特异性氨基酸残基上。这个发现，从分子层面彻底揭示了“开关”的工作原理。

理论突破之后，便是对合成能力的实际验证。在掌握了全套“催化元件”后，研究团队将组装好的两套酶基因导入本氏烟草中进行表达。令人振奋的是，改造后的烟草成功、稳定地合成了目标产物，且产物与天然提取的标准品高度吻合。这标志着，这两条在自然界中历经千万年演化而成的复杂合成路线，在实验室里被完整、高效地人工复刻了。

回顾整个研究历程，这无疑是植物天然产物合成生物学领域的一个重大里程碑。它不仅仅是一项基础研究的重大突破，夯实了该领域的理论根基，更打通了从源头认知到工程化生产的技术链路。

这意味着什么？一个充满潜力的未来图景正在展开：理论上，科学家可以借助这项研究成果，在酵母或大肠杆菌等微生物中构建“细胞工厂”，或是在烟草这样的高产工程植物中建立“生产平台”，从而实现药物的规模化、绿色化、低成本制造。困扰学界半个世纪的难题被破解，最终指向的是一个更实际的目标——让救命药不再受制于濒危植物资源，让更多患者能以可负担的成本获得生的希望。

来源：光明日报全媒体记者晋浩天