从想法到国家奖：华工团队20年攻坚肿瘤靶向药物递送难题

生物医药产业，说是保障国计民生的新兴支柱产业，一点也不为过，更是“健康中国”战略的核心引擎。尤其是在恶性肿瘤治疗这个重大公共卫生挑战面前，靶向药物开发和靶向递送，说到底都高度依赖肿瘤生物标志物的识别与应用。

前几天，2025年度国家科学技术奖评选结果揭晓了。华南理工大学作为第一完成单位，其生物医学科学与工程学院王均教授团队完成的“肿瘤微环境响应高分子设计及药物递送基础研究”，拿下了2025年度国家自然科学奖二等奖。这也是广州国际校区学院获得的第一个国家科学技术奖。

王均教授团队在实验室。

二十多年的深耕，总算是结出了硕果。这个项目成果已经被国内外数百个实验室的研究证实、借鉴和发展，有力地推动了小分子和生物大分子药物的转化研究。

亮眼成绩背后，离不开高校科创体系的持续支持。这些年，华南理工大学一直坚持“四个面向”的引领，自觉担当起支撑高水平科技自立自强的重任，加强有组织科研，不断聚焦重大基础前沿研究和关键核心技术领域的攻关，加大对重大原始创新成果的培育力度，推动实现前瞻性基础研究、引领性原创成果的重要突破，产出大批有影响力的科技创新成果。

我们专门采访了王均教授，以下是对话实录。

问：肿瘤标志物识别和药物递送领域，以往最大的痛点是什么？

王均：现有的肿瘤靶向治疗范式，不管是靶向药物还是靶向递送，都依赖生物标志物的表达。

肿瘤生物标志物面临两个痛点：第一，它在不同个体、不同肿瘤类型的表达水平相差非常大，这就导致很多靶向药物只对一部分患者有效，缺乏普适性。就像大家知道的，很多癌症患者在治疗前要做基因测序，只有满足特定基因或蛋白表达的，才适用某类特定药物。更大的困境是，现有的肿瘤生物标志物种类非常有限，大量患者没有可用的生物标志物，只能面临无药可用的艰难局面。

药物递送领域面临的痛点包括：缺乏肿瘤靶向性，药物在体内全身分布，造成副作用；体内生理环境复杂，药物经过静脉注射后，真正到达肿瘤部位的效率很低，大大限制了治疗效果。

所以说，开发不依赖生物标志物、有更广泛适用性的肿瘤靶向药物递送体系，已经是迫在眉睫了。

问：请介绍一下这一技术的原理和研发历程？

王均：这个项目提到的肿瘤微环境响应高分子设计，核心在于利用肿瘤与正常组织不同的代谢特点。肿瘤为了维持自身快速增长的能量供给，会进行有氧糖酵解代谢，产生大量乳酸，在肿瘤组织富集，导致肿瘤组织的酸性环境（pH6.7-7.0），而正常组织是pH7.4，这就是Warburg效应。理论上，肿瘤弱酸性微环境覆盖了所有实体瘤。临床研究也表明，在乳腺癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肺癌等多种肿瘤中，都发现肿瘤组织是微酸性的。

但是，这个生物学发现一直没被很好地利用起来，尤其是在肿瘤治疗层面。我们团队在20年前就注意到了这个现象，当时就产生了要把这个生物学现象利用起来，作为肿瘤靶向药物递送基础的想法。但问题是，到底什么样的化学结构能对这么微弱的酸性产生响应？这成了我们必须解决的关键问题。尽管化学领域有大量酸敏感的化学结构，但它们都需要在酸性很低的条件（比如pH5甚至更低）下才会触发反应。

这中间，我们尝试了大量化学结构，都没能达到预期目标。科研进展一度陷入停滞。又经过两年多的不断探索，终于发现2,3-二取代的马来酰胺可以在肿瘤弱酸性条件下发生快速断键反应，我们称之为TACMA化学。此后十多年，团队开发了系列肿瘤微酸性pH响应高分子递送载体。基于TACMA的高分子载体可以在肿瘤组织特异性实现各类性能变化，提高药物在肿瘤的靶向富集，增加肿瘤细胞对药物的摄取，实现肿瘤靶向药物递送，并克服药物体内递送的多重屏障，比如循环、富集、渗透、摄取、释放等，提高了肿瘤治疗效果。我们开发的pH超敏激活的“溶瘤”高分子，能超敏响应肿瘤微酸性条件，像二极管晶体一样，实现“溶瘤”活性“开”和“关”的快速切换，只在肿瘤组织发挥“溶瘤”作用，杀伤肿瘤细胞，而对正常组织没有伤害。值得一提的是，这类材料自身就具有选择性杀伤肿瘤的功能，不需要额外添加药物了。这实现了一种不需要药物的肿瘤靶向治疗新范式。

问：这项科研成果有哪些重要意义？

王均：项目发现了强有力的TACMA化学工具，并在此基础上，创新了不依赖生物标志物的靶向药物递送策略，实现了pH超敏溶瘤高分子的靶向杀瘤新范式。成果为肿瘤靶向治疗提供了新策略。TACMA化学工具受到国内外研究人员广泛关注，相关论文引用次数超过5000次；被数十个国家/地区的研究人员引用、验证和借鉴，引领了相关领域的研究，也获得了国内外同行的高度评价。

问：这项成果目前的应用情况如何？

王均：在化学、材料学、药学等多领域都有广泛用途，可用于递送载体构建、小分子药物前药合成、可降解聚合物合成及回收等。我们团队正在基于这个成果大力推进生物大分子药物的开发和转化研究。国外包括药物递送领域奠基人之一、美国工程院外籍院士、日本著名科学家Kazunori Kataoka教授等，也将其应用于细胞因子的肿瘤靶向激活，增加肿瘤富集和疗效，克服系统注射的全身性毒副作用。