引入激光相位板的冷冻电镜可清晰解析小蛋白

来源：科技日报

文/ 科技日报记者 张佳欣

在结构生物学领域，冷冻电镜是当之无愧的“主力选手”。它通过快速冷冻样本、用电子束进行成像，让我们得以看清蛋白质等生物大分子的三维结构，近年来更是大大加速了新药研发的脚步。然而，这个“功臣”也有它的软肋——对于分子量小于70千道尔顿的小蛋白，传统冷冻电镜往往是“心有余而力不足”。

你可能对“道尔顿”这个单位有些陌生，简单理解，它就是用来衡量分子质量的标尺。数值越大，通常意味着蛋白质个头越大、结构越复杂。而一个相当惊人且关键的事实是：大约90%的人类蛋白质，都属于这类“小不点”。换句话说，我们身边大部分与生理功能密切相关的蛋白，长期以来都处于冷冻电镜的“视觉盲区”里。这无疑是结构生物学的一块重要拼图。

最近，这个僵局被打破了。来自美国加州大学伯克利分校的研究团队，在最新一期《科学》杂志上展示了他们的关键突破：通过在冷冻电子显微镜中引入一种“激光相位板”技术，显著增强了成像的对比度和信噪比。这下，就连血红蛋白这种尺寸刚好卡在传统分辨率边界上的小蛋白，也能被看得一清二楚了。

那么，这项技术是如何做到的？核心在于，他们在电子显微镜里植入了当前世界上最强、最聚焦的连续激光束。这束激光与电子束发生相互作用，巧妙地实现了“相位调制”。说得更直白些，它就像给原本模糊的信号加上了一副恰到好处的“滤镜”，让微弱的结构信息从背景噪声中跳脱出来。信噪比上去了，那些微小的蛋白轮廓自然也就不再“隐身”。

为了验证这一技术的可靠性，研究团队在六种大小不同、制备方式也各异的样品上进行了测试。结果相当一致：对于醛缩酶这类分子，以及处于传统冷冻电镜分辨率“边缘地带”的血红蛋白，激光相位板都实实在在地提升了三维重构的质量。对越小、越难成像的蛋白，这种改善效果就越发明显。这，才是这项技术最让人兴奋的地方。

展望未来，这项技术的潜力远不止于此。研究团队指出，如果将其与聚焦电子束技术结合，成像下限有望被进一步推低至17千道尔顿。一旦这个目标实现，大量与关键生理过程息息相关、但目前还“看不清”的蛋白质结构，都将迎来被逐一破解的机会。对于理解生命的基本原理，以及寻找新的药物靶点来说，这无疑是一条全新的、敞亮的大道。