新药研发“去动物化”，中国走到哪一步了？

创新药领域热议的“猴周期”拐点，眼下并未真正到来。但国家药监局推进“去猴化”的消息，还是让市场神经绷紧了一回。

近期，国家药监局药审中心（CDE）就“推进新方法（NAMs）研究和应用试点计划（先锋计划）”公开征求意见，截止日期是8月7日。这个计划的初衷，是用类器官、器官芯片、AI计算模型等新方法，来减少甚至替代传统的动物试验。

其实，在这之前，美国、英国等欧美多国的监管机构，早已先行宣布了类似的“替代动物试验”战略计划。

NAMs这波全球化浪潮中，多名接受第一财经采访的科学界和产业界人士普遍认为，中国在类器官、AI模型这些领域，已经处于全球研发的第一梯队。

但更热闹的是，各方对于替代动物试验的进程判断，出现了明显分化。乐观者直接把“先锋计划”看作行业拐点；审慎者则强调，从体外试验、动物试验，再到人体临床，每一步都必须有可验证的疗效和安全性数据支撑。

“动物试验或许不是最优解，却是当下最公平的做法。”一位受访的临床研究者直言不讳。

不过，监管释放出的确定性信号，已经悄然撬动了产业格局。据了解，部分CRO（合同研究组织）头部企业已率先布局NAMs技术平台，而类器官赛道上，也有企业开始走出“烧钱赚吆喝”的早期阶段。

“去动物化”的原因

随着中国创新药研发管线规模持续扩容，新药研发“去动物化”进入监管视野，行业对替代方法落地的需求，也变得空前迫切。

CDE在发布“先锋计划”时，将传统动物试验的局限性总结为三点：一是种属差异，导致动物试验结果向人体外推的准确性有限；二是传统动物试验周期长、成本高、通量低；三是动物保护日益受重视。

NAMs，简单说，就是以不依赖传统动物试验、以人类生物学相关性为导向的创新方法或策略。它涵盖计算机模拟、化学、体外（类器官、器官芯片等）、离体、体内（低等发育生物）和其他创新方法，甚至包括这些方法的结构化组合。目标就是减少、优化、替代传统动物试验，更快获得同样或更能预测人类反应的数据，为监管决策提供信息。

成本压力，无疑是药企期待药物研发范式“去动物化”最直接的原因。

中科计算技术西部研究院研究员、图灵-达尔文实验室主任牛钢算了一笔账：一项包含药代/毒代动力学及安评的完整临床前研究，约需58只实验猴。按此测算，候选药物的IND（新药临床试验申请）申报成本可能高达2000万元，超过人体I期临床。其中，猴子的成本占比过半，而且还在持续走高。

与此同时，中国创新药企的国际化进程加速，越来越多的“全球新药”同时向FDA、EMA、NMPA申报。

“掌握NAMs能力、能够与FDA等监管机构实现更高效的早期对话，已经成为参与全球竞争的必要条件。”CRO上市企业美迪亚的相关负责人表示。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰则介绍，相较于欧美，中国在减少或替代动物试验方面，整体技术条件已经基本具备，而且在不少关键方向上与欧美是同步发展的。

“但‘具备条件’并不等同于‘可以大规模成熟替代’。”任峰强调，这些模型与人体临床结果之间的相关性，还没有被充分建立和验证。

清华大学药学院院长钱锋也持相近观点。他说，药物非临床试验中减少或替代动物试验，并非全新命题。比如，有些疾病天然缺少适宜的动物疾病模型，这时候硬做动物试验可能徒劳无功。美国FDA就有跳过动物疾病试验直接开展人体临床的案例，但当前还是少数现象。

NAMs≠去动物化

在多名受访业界人士看来，市场在谈及NAMs时，往往存在两个误区：

第一，把替代模型与动物模型进行二元对立。其实，动物模型与NAMs的能力边界是互补的，按“优势领域各司其职”的协同逻辑，可以逐步找到安全与效率的最佳平衡点。

第二，认为NAMs只用于优化或替代动物试验。实际上，在验证闭环形成之前，它并非直接作为支持IND申报的替代证据，而是作为早期药物发现和评价阶段的筛选工具——在药物研发迈入更高成本的动物和人体试验阶段前，剔除高风险的候选药物分子。

基于此，牛钢说：“NAMs现在有两个市场，两种节奏。一个是现在的生意——做‘减量、筛选、去风险’，这块马上就能用；另一个是未来的生意——‘替换关键性（Pivotal）研究’，后者可能需要数年甚至更长的时间才能拿到入场券。”

说到NAMs的技术局限性，清华大学药学院首任院长、全球健康药物研发中心主任丁胜举了两个例子。一个是AI计算模型：AI目前最有效的是基于序列的分子设计，已达到或超出湿试验筛选水平。数字孪生理论上可以模拟人体，解决跨物种外推的不确定性问题，但距离成熟应用还很远。另一个是类器官模型：类器官和真实组织器官还是相当不一样的，最大的区别之一在于缺少血管系统，它长不大，结构的复杂度和成熟度很难模拟真实组织器官，而且无法体现多器官相互作用及药物在体内的分布和代谢过程。

也就是说，现有NAMs不能完全取代整体生理系统，而这恰恰是动物模型的优势所在。

基于此，多名受访者都提出，在绝大多数药物研发场景中，将来相当长一段时间内，仍会继续遵循一般性原则。动物试验仍是不可动摇的基石。

不过，出于前置性降低研发试错成本的考量，将类器官、AI模型等作为“效率工具”，在业界已并非稀罕事。

眼下，钱锋实验室在做多肽药物研究时，已经用上了类器官。“我们不可能将所有的候选药物都做一遍猴子的口服吸收试验，那样成本太高了。这时候，胃肠道类器官作为一种高效且低成本的筛选工具，就可以很好地发挥作用。”钱锋说。

短期成本不降反增，企业是否愿意埋单

在丁胜看来，类器官和AI尚未在药物研发中的任何一个环节实现“碘伏”。要想这些技术在临床前“去动物化”中兑现突破性价值，并被监管接受，可能还需要3~5年，甚至10年以上的磨合期。

而在磨合初期，药企受限于现行审评要求，仍需开展完整的动物试验作为决策证据；同时，他们又希望并行部署NAMs，以降低后期临床失败风险。这样一来，药企在现阶段的研发投入，可能不降反增。

牛钢将之称为“交学费”。

他举例说，从小分子药物锁定PCC（临床前候选化合物）开始到走完临床前全流程，CRO打包价约1000万元。增加类器官模型后，研发成本大概会上浮二三成，增加约200万~500万元；大分子药物研发的成本预算则会增加至500万元以上。

研发时间也未必会显著缩短。牛钢表示，尽管工业化的类器官将体外数据产出压缩至数天，且对特定毒理显现出更高预测性，但验证链只完成了一小部分，药效评价仍被动物试验“卡脖子”。受限于猴类等资源的高价、紧缺与长周期，动物试验作为“木桶最短的木板”，依然牢牢锁死了临床前研究的进度上限。

那么，科研机构、药企等潜在买方，是否愿意缴纳这笔“学费”？

丁胜认为，或许会，但多数会等待真实的价值落地。

他分析说，当前，中国新药创新仍以跟随式创新和BIC（同类最优）创新为主。这类创新的核心逻辑是，依托本土工程化优势在已验证靶点上做高效迭代——用成熟的研发体系压缩新药上市时间，用已验证机制降低早期研发的不确定性。因此，相关研究团队天然缺乏为“不确定性”埋单的动力。至于新机制、新靶点药物研发，由于临床机构和监管机构对临床前证据把关更为严格，在研发风险本就高的背景下，药企也不会贸然叠加新的变量，引入未经充分验证的NAMs。

中国科学院院士、首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军则持较为乐观的态度。他近期在首届医药协同创新大会期间明确提出一个观点：传统的药物研发范式“越来越走不下去了”。所以，全球都在探索全新的药物研发范式——逐步摒弃基于动物发现新药靶点的路径，转而采用从人体发现的新药靶点，跳过动物试验，直接进入人体研究阶段。

“比如，我们要做能穿过血脑屏障的药，就可以直接在体外构建一个血脑屏障类器官，这种源于人类细胞的模型，比动物模型更接近人类真实的生理结构。”王拥军说。

上海器官芯片企业耀速科技创始人兼CEO谢鑫也告诉第一财经，动脉粥样硬化、血脑屏障相关疾病，是原本就缺乏合适动物模型的疾病领域。当传统方法无法提供足够的决策置信度时，类器官恰好能填补这一空白。

牛钢认为，上述两种看似相悖的态度，实则在底层逻辑上存在一致性——动物模型或替代模型，都不是“金标准”。“用途明确”（Fit-for-Purpose）是NAMs的核心落脚点。任何模型应用都必须事前厘清：替代何种决策、回应哪些问题、验证需达何种深度。

让NAMs变得更可靠、更低风险可用

随着NAMs进入CDE视野，业界开始呼吁：与其陷入药物研发是否应当“去动物化”的路线之争，不如回归技术和监管科学本身——让NAMs变得更可靠、更可信、更低风险可用。

“NAMs数据本身是中立的。对药企而言，决定它是‘加分项’还是‘红旗’（高风险警告）的，从来不是技术本身的先进程度，而是这条决策路径是否能获得监管的‘祝福’。”牛钢说。

他举例说，AI技术模型能否准确预测人类的生物学机制和临床结局，需要高质量、开放透明的数据平台和强大的算力支持；NAMs审评需要一支具备解读器官芯片和AI毒理数据能力的专业人员队伍。这些投向“可信基建”的行业隐形成本，是任何国家支撑NAMs方法学转化落地的最大一笔“学费”。

牛钢表示，相较于欧美，中国NAMs支持政策起步并不晚，但在构建“买方敢下单、审评敢放行”的可信基础设施上，仍存在明显差距。

谢鑫持相近观点。他认为，中国“先锋计划”的核心意义在于正式为NAMs数据进入监管审评建立制度化的通道。但客观来说，要让NAMs数据在中国从“内部研发工具”跨越为“监管可接受证据”，必须建立完整的验证与资格认定体系。

谢鑫提到：“我们在FDA的ISTAND（新药创新科学和技术方法）项目中走的路径就是一个可参照的范本——由中立机构牵头，多家商业化平台联合参与，通过统一SOP（标准作业程序）和盲测比对来验证技术的可重复性和预测准确性。”

他同时透露，当前，CDE和中检院已启动国内器官芯片多中心验证，推动建立一套既符合国际趋势又适应中国产业实际的标准体系。

产业界也不应该被动等待监管“先动”，基于特定需要可以先行尝试NAMs。

“总得有人先投钱把参照数据‘种’下去。”牛钢认为，药企不愿在资质认定前采用NAMs，但资质认定本身依赖大规模的参照数据集，而数据集的积累需要NAMs的规模化应用，那么就会陷入“先有鸡还是先有蛋”的怪圈，NAMs的产业化进程将被永久卡住。